La pianta di cannabis è caratterizzata dalla produzione di un’ampia gamma di metaboliti secondari biologicamente attivi. La sua chimica è molto complessa a causa del gran numero di costituenti e delle loro possibili interazioni. Il numero totale di composti identificati nella pianta era 423 nel 1980, 483 nel 1995 e una revisione del 2005 (M.A. El Sohly e D. Slade) dell’Università del Mississippi, riporta 6 nuovi composti, 4 cannabinoidi e 2 flavonoidi, portando il conto finale a 489.
Alcuni di questi composti sono unici della cannabis come gli oltre 100 cannabinoidi ritrovati nelle differenti specie e accumulati nei tricomi ghiandolari delle inflorescenze femminili che costituiscono una grande porzione della resina. I cannabinoidi sono inodore e vengono prodotti insieme ai terpenoidi, un ampio gruppo di composti derivati dall’isoprene che costituiscono l’aroma della pianta di cannabis.

Biosintesi
La genesi dei cannabinoidi inizia con l’incorporazione del geranil pirofosfato, un composto terpenoide utilizzato per la biosintesi del cannabigerolo (CBG) o della cannabigerovarina (CBGV). Mediante specifici enzimi vengono ottenuti THC, CBD e CBC (e relativi tetraidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), e cannabicromavarina (CBCV).
I cannabinoidi sono sintetizzati naturalmente nella loro forma acida (acido carbossilico) e attraverso una reazione di conversione termica perdono la funzione acida in un processo chiamato decarbossilazione (perdita CO2). La più nota conversione è quella dell’acido Δ9-tetraidrocannabinolico (THCA) nel cannabinoide psicoattivo Δ9-tetraidrocannabinoide (THC), processo che rende l’assunzione delle inflorescenze di cannabis inebriante o stordente a seconda delle dosi.

Effetto entourage
Si sostiene che la cannabis sia un’erba polifarmaceutica e che possa fornire due importanti vantaggi rispetto alle preparazioni sintetiche monoingrediente: gli effetti terapeutici dei costituenti attivi primari possono essere sinergizzati da altri composti, e gli effetti collaterali dei costituenti primari possono essere mitigati da altri composti. È stato studiato che i componenti terpenoidi della cannabis modulano l’attività del THC, per esempio, legandosi ai recettori dei cannabinoidi, o modulando l’affinità dei recettori del THC, o ancora alterandone la farmacocinetica agendo sulla barriera emato-encefalica. Mentre l’attività antinfiammatoria e antibiotica dei terpenoidi della cannabis è nota ed è stata usata terapeuticamente da lungo tempo.

Tipi di cannabinoidi
Con il termine cannabinoidi si intende una famiglia di oltre 100 molecole di origine naturale trovate esclusivamente nelle specie di cannabis. Da un punto di vista biochimico sono classificati come terpenofenoli e sono accomunati tra loro da una struttura a 21 atomi di carbonio e dalla capacità di interagire con specifici recettori del corpo umano e di altri mammiferi.

1. Cannabigerolo (CBG): 7 composti
Attualmente sono noti sette composti di tipo cannabigerolo, il CBG manca di effetti psicotropi e normalmente appare in concentrazioni relativamente basse nella pianta. Il suo precursore, l’acido cannabigerolico (CBGA), si è dimostrato essere il primo cannabinoide a essere formato durante la biosintesi della famiglia dei cannabinoidi. Il CBG ha un effetto agonistico relativamente debole verso i recettori CB1 e CB2, mentre può stimolare una serie di recettori importanti per l’attenuazione del dolore, l’infiammazione e la sensibilizzazione al calore.

2. Cannabicromene (CBC): 5 composti
La scoperta del cannabicromene (CBC) è avvenuta nel 1966 a opera di Claussen e Gaoni; il numero di composti noti di tipo CBC è stato definito in un articolo del 1995 e indicava quattro molecole, da allora è stato scoperto un nuovo composto portando a cinque il numero totale di cannabinoidi tipo CBC. Il cannabicromene non è psicoattivo ed è molto abbondante nella cannabis, esso può originare forti effetti antinfiammatori come dimostrato da studi condotti su animali.

3. Cannabidiolo (CBD): 7 composti
Il cannabidiolo (CBD) è stato isolato per la prima volta nel 1940 ma la sua struttura è stata definita solamente nel 1963 da Mechoulam, da allora sono stati descritti sette cannabinoidi appartenenti a questo tipo. Il CBD e il suo corrispondente acido (CBDA) sono i cannabinoidi più abbondanti nella Cannabis sativa L. (cannabis da fibra o canapa industriale). Isolato nel 1955, il CBDA è stato il primo acido cannabinoide ad essere stato scoperto. Il CBD ha un’affinità piuttosto bassa per i recettori CB1 e CB2, ma possiede importanti meccanismi d’azione indipendenti e la capacità unica di antagonizzare il CB1 a concentrazioni molto basse in presenza di THC. Questo antagonismo viene correlato alla capacità del CBD di agire come modulatore allosterico negativo al recettore CB1. È stato dimostrato come il CBD venga tollerato molto bene negli esseri umani, apportando un’ampia gamma di attività farmacologiche come effetti anticonvulsivi, antinfiammatori, antiossidanti e antipsicotici.

Questi effetti sono alla base delle proprietà neuro protettive del CBD. Esso viene già impiegato sperimentalmente con risultati promettenti nel trattamento di una serie di disturbi neurologici e neurodegenerativi, tra cui l’epilessia, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, la malattia di Huntington, il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. Il CBD possiede inoltre la capacità di contrastare gli effetti negativi della cannabis, come l’ansia, la tachicardia, la fame e la sedazione. I benefici del CBD includono oltre alla riduzione degli effetti collaterali indesiderati del THC, un effetto farmacologico dinamico che è stato ben studiato in diversi studi clinici.

4. Δ9-trans-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC): 9 composti
Il THC è il principale composto psicotropo rinvenuto nella cannabis, fu isolato per la prima volta nel 1942 ma la sua struttura venne definita solamente nel 1964 Da Gaoni e Mechoulam. Ad oggi sono noti nove cannabinoidi di tipo Δ9-THC e il principale precursore biogenico è l’acido THCA e non possiede effetti psicotropi.
Il THC è il fito-cannabinoide più presente nei farmaci a base di cannabis e la sua farmacologia è una tra le meglio studiate avendo ben oltre 100 studi clinici pubblicati.
Il THC mostra meccanismi dipendenti dai recettori dei cannabinoidi e meccanismi indipendenti. Interagisce efficacemente con i recettori CB1 e CB2, che sono alla base delle sue capacità di modulare il dolore, la spasticità, la sedazione, l’appetito e l’umore. Inoltre, è un agente broncodilatatore, antiossidante, neuroprotettivo, antiprurito e ha un potere antinfiammatorio 20 volte superiore a quello dell’aspirina e il doppio di quello dell’idrocortisone. (Figura 5)

5. Δ8-trans-tetraidrocannabinolo (Δ8-THC): 2 composti
Il Δ8-THC e il suo precursore acido sono considerati artefatti del THC e THCA e costituiscono gli unici due composti di questa categoria. La posizione a doppio legame 8,9 è termodinamicamente più stabile della posizione 9,10 perciò il Δ8-THC è circa il 20% meno attivo del THC. (Figura 6)

6. Cannabiciclolo (CBL): 3 composti
Il cannabiciclolo (CBL) fu isolato nel 1967. La sua peculiare struttura contenente un anello a cinque atomi e un ponte C1 lo fece ritenere essere simile al THC, prendendo il nome di THC III. Successivamente venne rinominato in cannabiciclolo/cannabipinolo e la struttura fu rivista. La conversione fotochimica del cannabicromene in cannabiciclolo ha portato ad un’altra revisione della struttura e speculazione sull’origine del composto, cioè, se si tratta di un composto naturale o di un artefatto.
Questa particolare struttura è stata infine confermata con analisi NMR e raggi X, anche se la configurazione assoluta non è ancora nota. Sono noti tre cannabinoidi appartenenti a questo tipo: il CBL, il suo precursore acido, e l’analogo con catena laterale C3. Il CBL è ad oggi ritenuto essere un artefatto generato a caldo dal CBC.

7. Cannabielsoina (CBE): 5 composti
L’esistenza dei composti di tipo CBE come prodotti naturali è stata messa in discussione a causa della loro rara identificazione e/o isolamento da fonti naturali. Inoltre, essi possono essere formati dagli acidi naturali del CBD per foto-ossidazione o pirolisi. Nonostante ciò, l’acido CBE e il CBE sono stati segnalati in diverse occasioni come prodotti naturali di C. sativa o hashish. La prima menzione della cannabielsoina in letteratura risale al 1973, anche se non vengono forniti dettagli sulla struttura.

8. Cannabinolo (CBN): 7 composti
I cannabinoidi di tipo CBN sono derivati completamente aromatizzati del THC, e sebbene siano stati isolati da diversi estratti di cannabis sono considerati artefatti. La concentrazione di CBN nei prodotti di cannabis (marijuana, hashish e olio di hashish) aumenta con il periodo di stoccaggio. Il CBN è stato il primo cannabinoide ad essere identificato e isolato dalla cannabis (Wood, Spivey, & Easterfield, 1899). Questa scoperta è stata probabilmente dovuta alla degradazione del THC in CBN a causa della scarsa qualità dei controlli, delle condizioni di trasporto e di conservazione relative al XIX secolo. Relativamente al THC, il CBN mantiene circa un quarto dell’effetto psicoattivo e la sua concentrazione è spesso tenuta in considerazione assieme a THC e CBD per l’uso terapeutico. Il CBN può essere usato come sedativo, anticonvulsivo e ha dimostrato proprietà significative relative ad antinfiammatori, antibiotici e antibatteriche.

9. Cannabinodiolo (CBND): 2 composti
I cannabinoidi di tipo CBND sono derivati del CBD e la prima menzione di questi composti risale al 1972 ad opera di Van Ginneken, anche se venne successivamente confutato (Lousberg 1977), infatti il composto isolato da Van Ginneken doveva essere cannabifuran (CBF). Venne anche dimostrato che il prodotto dalla conversione fotochimica del cannabinolo (CBN) è il cannabinodiolo (CBND), da considerarsi come artefatto.

10. Cannabitriolo (CBT): 9 composti
Sono stati identificati nove cannabinoidi di tipo cannabitriolo (CBT), caratterizzati da un’ulteriore sostituzione -OH. Il cannabitriolo è stato isolato per la prima volta da Obata e Ishikawa (1966), mentre la sua struttura è stata determinata da Chan (1976). Harvey nel 1985 identificò il trans-Cannabitriol-C3 e un altro omologo di stereochimica sconosciuta tramite GC-MS in un estratto di cannabis etanolico di 140 anni.

11. Gruppo misto
Undici cannabinoidi appartengono al gruppo misto e sono caratterizzati da strutture particolari: l’anello furano (deidrocannabifuran, cannabifuran), funzione carbonile (cannabichromanon, 10-ossoδ-6a-tetraidrocannabinolo), o sostituzione tetraidrossi (cannabiripsolo). Molte di questi composti presentano strutture non ancora definite esattamente. Nella figura 12 le strutture degli 11 cannabinoidi appartenenti al gruppo misto.

Concentrazioni e futuri sviluppi
La concentrazione di queste molecole varia tra le differenti specie e ibridazioni, in generale si trovano tre o quattro cannabinoidi in concentrazioni superiori allo 0,1%, i più presenti sono tetraidrocannabinolo (THC), cannabidiolo (CBD), cannabinolo (CBN), cannabigerolo (CBG) e cannabicromene (CBC). I più studiati oltre al THC sono il CBD e il CBN, mentre per gli altri le informazioni riguardo alle loro attività biologiche sono scarse.

A partire dalla scoperta di recettori specifici nel cervello e nei tessuti periferici dei mammiferi per il tetraidrocannabinolo (THC), e l’isolamento dei ligandi endogeni per questi recettori (sistema endocannabinoide), i cannabinoidi sono tornati d’interesse nel campo medico, in particolare nel trattamento del dolore, nausea causata dalla chemioterapia, cancro, glaucoma acuto, controllo della spasticità e tremore in pazienti affetti da sclerosi multipla, così come per l’artrite. Dato il grande numero di molecole appartenenti alla famiglia dei cannabinoidi e la loro capacità di attivarsi e/o disattivarsi a vicenda in un’intricata trama di interazioni cannainoidi-terpenoidi-recettori, la chimica e farmacocinetica di questi rimane ad oggi in gran parte sconosciuta, promettendo però di essere utile a curare o lenire le sofferenze di alcune delle malattie più dolorose e spiacevoli.

 

Bibliografia
Ethan B. Russo, J. M. (2017). Cannabis Pharmacology: The Usual Suspects and a Few Promising Leads. Cannabis Pharmacology.
Mahmoud A. ElSohly, D. S. (2005). Chemical constituents of marijuana: The complex mixture of natural cannabinoids. Elsevier.
Monika Fellermeier, W. E. (2001). Biosynthesis of cannabinoids. European Journal of Biochemistry.
Seri Catia, B. E. (s.d.). Cannabinoidi esogeni: i fitocannabinoidi.
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